導讀
根據最新數據，全球意外懷孕率約為 50%。
在社會生活中，女性承擔著絕大部分的避孕節育任務。
從口服避孕藥、宮內節育環、輸卵管結紮到皮下埋植，一系列避孕措施都是針對女生的。
而男性的避孕選擇是避孕套或輸精管結紮術，這兩種方法都存在局限性，至今並沒有一種具有臨床應用潛質的男性口服避孕藥。
因此，開發針對男性的有效避孕策略尤為重要。
在前期的臨床研究中，基於各種激素方案的男性避孕措施取得了約 94% 的總體成功率，但由於不必要的副作用，這些策略均被放棄。
其他策略則側重於阻礙精子的功能行使，例如，來源於中草藥的雷公藤內酯，可使小鼠和非人類靈長類動物的精子變形，最終導致動物不育。
但是，所有這些激素或非激素療法都需要持續數月的治療才能生效，而且在停止治療後也需要類似的時間才能完全恢復。
因此，尋找一種副作用小、有效的男性短期避孕藥物，仍然備受討論和關注。
2023 年 2 月 14 日，來自威爾康奈爾醫學院的研究人員在Nature Communications發表了題為 On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的文章。
在該研究中，他們開發了一種實驗性避孕藥物——sAC 抑制劑，可以迅速阻止精子的運動，使得小鼠暫時不育，有效避孕。
在小鼠模型中，這種名為 TDI-11861 的 sAC 抑制劑使用後 2 小時可以 100% 有效避孕，3 小時後，一些精子開始恢復活力，到了 24 小時，幾乎所有的精子都恢復了正常的運動，生育能力完全恢復。
經過 TDI-11861 處理的雄性小鼠與雌性小鼠配對，表現出正常的交配行為，但盡管有 52 次不同的交配嘗試，雌性小鼠都沒有受孕。
這一研究證實了一種有效的按需避孕策略，不像任何其他目前使用的避孕形式，它可避免長期服藥的潛在副作用。
由於 sAC 抑制劑在幾小時內就會失效，男性隻會在需要的時候服用，這樣可以讓男性對自己的生育能力做出日常決定。
圖片來源：Nature Communications
主要研究內容
一種安全有效的 sAC 抑制劑
該研究團隊在前期的研究中發現，經過基因改造而缺乏 sAC 的小鼠是不育的。
此後，在 2018 年，他們研究將 sAC 抑制劑作為一種可能的眼病治療方法時，有了一個令人興奮的發現：給小鼠註射了一種使 sAC 失去活性的藥物後，小鼠產生的精子無法向前推進。
與此同時，另一個研究團隊也報道了缺乏 sAC 編碼基因的男性不育，這讓他們確信抑制 sAC 可能是一種安全的避孕選擇。
研究團隊在前期化學合成的 sAC 抑制劑 TDI-10229 的基礎上，通過結構輔助藥物設計確定了一種更有效的 sAC 抑制劑 TDI-11861。
TDI-11861 更緊密地結合 sAC 蛋白，並抑制純化 sAC 蛋白的體外腺苷酸環化酶活性。
他們接下來使用表面等離子體共振評估其結合動力學，結果發現，之前使用的化合物 TDI-10229 的停留時間為 18 秒，而 TDI-11861 的停留時間明顯較長，為 61.5 分鐘。
因此，除了在體外抑制 sAC 蛋白方面比 TDI-10229 強約 50 倍，TDI-11861 在 sAC 蛋白上的停留時間還多約 200 倍。
圖片來源：Nature Communications
哺乳動物的形態成熟的精子在附睪尾以休眠狀態儲存，射精後，附睪中的碳酸氫鹽與精液混合使精子暴露在碳酸氫鹽水平下，這可以激活可溶性腺苷酸環化酶的活性。
這種依賴於 sAC 的 cAMP 增加是激活精子活力和獲能的初始信號事件，也是精子獲得受精能力的先決條件。
正如預期的那樣，像 TDI-10229 和其他 sAC 抑制劑一樣，在體外用 TDI-11861 處理精子會阻斷其獲能，使其失去受精能力。
他們通過在含有碳酸氫鹽的緩沖液中培養精子來模擬體外獲能，並分析了存在和不存在 sAC 抑制劑時獲能的典型特征。
結果發現，TDI-11861 在阻斷碳酸氫鹽誘導的小鼠和人類精子 cAMP 升高方面比 TDI-10229 更有效。
此外，與其在 sAC 蛋白上停留時間較長相一致，TDI-11861 在 100 倍稀釋到無抑制劑培養基中後仍能抑制精子中碳酸氫鹽誘導的 cAMP 合成。
因此，外源添加到精子中時，TDI-11861 在阻斷獲能性誘導的變化方面比 TDI-10229 更有效，停留時間更長。
圖片來源：Nature Communications
單次口服 sAC 抑制劑可以阻斷基本的精子功能
為了測試口服 sAC 抑制劑是否會影響雄性小鼠體內的精子功能，他們評估了在口服 TDI-10229 或 TDI-11861 後精子的基本功能。
研究發現，在口服給藥 1 小時和 3 小時後，TDI-11861 在各種組織中的水平與其在血液中的濃度有良好的相關性。
當他們檢測直接從附睪尾部提取的精子中的 cAMP 反應時，來自 TDI-10229 或 TDI-11861 處理的小鼠精子未顯示碳酸氫鹽誘導的 cAMP 升高。
然而，當將分離的附睪精子在體外稀釋 100 倍，較長停留時間抑制劑 TDI-11861 處理的小鼠精子仍然對碳酸氫鹽無反應。
接下來，他們評估了口服 sAC 抑制劑對附睪尾精子活力的影響。
類似地，來自口服 TDI-11861 處理小鼠附睪的精子基本上是靜止的，隻顯示振動運動。
圖片來源：Nature Communications
他們還研究了 TDI-11861 在體內的作用。
經 TDI-11861 處理的雄性與雌性交配，並將精子射入雌性體內，其頻率與經載體註射的雄性相同。
因此，sAC 抑制劑治療不影響交配行為或射精。
然而，正如在附睪精子中看到的那樣，TDI-11861 處理小鼠射出的精子不動，它們的獲能誘導作用被阻斷。
此外，從子宮取出的 TDI-11861 處理的精子也沒有顯示碳酸氫鹽誘導的 cAMP 增加。
因此，給雄性小鼠服用單劑量的長壽命 sAC 抑制劑可以在不影響交配行為的情況下阻止射入雌性生殖道的精子的運動和獲能。
圖片來源：Nature Communications
TDI-11861 阻斷體內生育能力
隨後，他們在定時交配研究中探索了其避孕效果。
在註射後 30 分鐘至 2.5 小時期間，將註射載體的小鼠與處於發情期的雌性小鼠配對，它們使雌性小鼠受孕的幾率為 30%。
相比之下，在同一時間段內，註射 TDI-11861 的雄性完全不育——52 對中均沒有雌性懷孕。
當延長配對時間，使註射小鼠的精子開始恢復體外活力，那麼避孕效果就會下降。
45 例 3 小時配對中有一例懷孕，55 例 8 小時配對中有 5 例懷孕。
此外，他們沒有發現任何證據表明註射 sAC 抑制劑的妊娠減少是由於胚胎活性問題。
當交配後 7 天，通過子宮檢查評估懷孕情況時，與 sAC 抑制劑或載體處理的雄性交配的雌性均沒有流產的跡象。
同時，其對生育能力的影響是完全可逆的。
註射 24 小時後，隨機選擇註射 TDI-11861 的雄性與雌性交配，雄性與雌性配對 4 天，93% 的配對產生了幼崽。
圖片來源：Nature Communications
結語
綜上所述，在本研究中，他們發現了一種潛在的非激素避孕藥——sAC 特異性抑制劑，男性可以在性生活前不久服用，並在第二天恢復生育能力。
該抑制劑使小鼠精子細胞無法移動並阻止它們成熟，避孕效果顯著，且在雄性或雌性小鼠中沒有觀察到任何副作用。
這項研究提供了一種以前未經檢驗過的避孕概念，有可能為男性提供安全、按需、非激素和可逆的口服避孕藥。
男性可以在性生活前不久服用，在隨後的幾個小時內防止意外懷孕。
它有可能提供兩性之間的平等，並像女性口服避孕藥的出現一樣，徹底改變計劃生育。
該研究通訊作者、威爾康奈爾醫學院藥理學教授Lonny R. Levin表示：「我們的抑制劑在 30 分鐘到 1 小時內起作用，其他任何一種實驗性的激素或非激素男性避孕藥都需要數周時間才能降低精子數量或使它們無法使卵子受精。
此外，其他激素和非激素男性避孕藥的效果需要數周的時間才能逆轉，而由於 sAC 抑制劑在幾小時內就會失效，男性隻會在需要的時候服用，這樣可以讓男性對自己的生育能力做出日常決定。
這一發現可能會改變避孕的傳統規則。
」
Lonny R. Levin指出，他們團隊未來的研究方向是在不同的臨床前模型中重復他們的實驗，這些實驗將為測試 sAC 抑制對健康男性精子活力影響的人體臨床試驗奠定基礎。
如果一切順利，他們希望在 2025 年之前開始臨床試驗。
參考文獻：
1. Melanie Balbach，et al. On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase. Nat. Commun. (2021).
2. Bearak，J. et al. Unintended pregnancy and abortion by income，region，and the legal status of abortion: estimates from a comprehensive model for 1990–2019. Lancet Glob. Health 8，e1152–e1161 (2020).
3. Norcross，N. R. et al. Male contraceptive development: a medicinal chemistry perspective. Eur. J. Med Chem. 243，114709 (2022).
題圖來源：自制