撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
預計未來幾年裡，會有兩種治療肥胖的新藥上市。
與現在市場上的暢銷減肥藥物司美格魯肽相比，這兩款新藥各自擁有其獨特優勢。
而這兩款新藥均為禮來公司開發。
第一款名為Orforglipron，這是一款GLP-1R小分子激動劑，相比現有的多肽類GLP-1R激動劑，它更易生產和使用 《口服》 ，成本也更低，這意味著它很可能更為廉價。
第二款名為Retatrutide，這是一款GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑，它具有迄今為止最強的減肥效果。
這兩款減肥藥物的2期臨床試驗結果分別於2023年6月23日和26日發表於『新英格蘭醫學雜志』 《NEJM》 『1、2』 。
在Orforglipron的臨床試驗中，最高劑量用藥36周後，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與諾和諾德開發的GLP-1R激動劑司美格魯肽的註射版的68周治療效果相媲美。
與司美格魯肽相同的是， Orforglipron也是GLP-1R激動劑，但不同的是，前者是多肽藥物，而後者是小分子藥物，因此更適合口服給藥。
在Retatrutide的臨床試驗中，每周12mg劑量、48周治療時間內實現了強大的體重減輕效果，幫助肥胖者體重減輕了24.2%，這是迄今為止藥物減肥實現的最好效果。
作用於食欲
Orforglipron和Reatrutide都模擬了腸道內壁對某些營養物質的反應所產生的激素。
這些激素通過作用於大腦中的受體，幫助減緩食物通過消化道的速度，降低食欲，這兩種效果都能減少人們對食物的渴望，從而幫助減肥。
這些藥物都屬於胰高血糖素樣肽-1受體《GLP-1R》激動劑類藥物，過去幾年裡，諾和諾德開發的GLP-1R激動劑司美格魯肽《Semaglutide》 在全世界范圍內爆火，去年銷售額超過100億美元，它已被FDA批準用於治療2型糖尿病和肥胖。
而禮來開發的GLP-1R/GIPR雙重激動劑替爾泊肽《Trizepatide》已被FDA批準用於治療2型糖尿病，預計最快在今年年底獲批用於治療肥胖。
司美格魯肽和替爾泊肽都可以幫助肥胖患者獲得減肥帶來的挽救生命的額外益處，例如 降低血糖和降低高血壓 。
司美格魯肽和替爾泊肽都需要每周註射一次，這讓不少使用者覺得不舒服。
更重要的是，這兩款藥物都屬於多肽類藥物，多肽的生產成本很高，屬於勞動力密集型。
而且多肽類需要冷藏條件，這對於運輸和儲存的要求也更高。
這導致了司美格魯肽和替爾泊肽的價格居高不下，如果按照臨床試驗中的劑量使用，每個月的花費將超過1000美元。
而Orforglipron是一種小分子藥物，易於生產，可以包裝成藥丸。
雖然它的價格尚未確定，但大概率比現有的多肽類藥物便宜的多。
Orforglipron的這項2期臨床試驗的領導者、麥克馬斯特大學的Sean Wharton醫生認為， Orforglipron是一個遊戲規則改變者。
拔高期待
作為一個肥胖者，之前要想實現快速、顯著減肥，隻有一個選擇——手術減肥。
司美格魯肽的出現，讓人們可以通過藥物實現大約15%的體重減輕。
而替爾泊肽在臨床試驗中實現了22.5%的體重減輕，這一數字接近了手術減肥的效果。
而Orforglipron和Reatrutide，前者讓更廣泛的人群可以通過藥物實現減肥——無需註射、價格低廉；後者實現了前所未有的減肥效果——12mg劑量下48周內減重24.2%。
Reatrutide的出現，或將拔高我們對於藥物減肥的期待值。
更重要的是，接受8mg和12mg劑量Reatrutide治療的肥胖患者100%都減重了5%以上。
而對於司美格魯肽來說，這個數字是90%，這意味著有10%的人無法通過司美格魯肽獲得明顯減肥效果。
Reatrutide之所以如此有效，是因為它同時作用於GCGR、GIPR、GLP-1R這三種決定食欲的受體，與之相比，司美格魯肽隻作用於GLP-1R，替爾泊肽作用於GIPR和GLP-1R。
有啥缺點？
司美格魯肽和替爾泊肽都可能會產生令人不快的副作用，比如惡心和嘔吐。
而Orforglipron和Reatrutide這兩款新藥同樣如此。
但它們的研發人員並不太擔心這些可能得副作用，使用者可以通過慢慢增加使用劑量來減輕可能出現的副作用。
此外，使用這些藥物進行減肥的人，如果停藥後，他們的體重很可能會緩慢恢復。
這是因為肥胖的生物學基礎，人類大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個設定值，藥物能夠掩蓋這個設定值，而不能徹底改變它。
停止用藥後還保證體重不反彈？這個想法不符合人體的生物學基礎。
長效減肥藥物
2023年6月24日，一家名為Fractyl Health的公司在第83屆美國糖尿病協會年會上報告了一項臨床前研究數據。
他們通過腺相關病毒《AAV》遞送GLP-1基因，在胰腺中特異性、一次治療、持久表達GLP-1。
在糖尿病和肥胖小鼠模型中，實現了長期使用司美格魯肽更好的降血糖和減重效果 。
這項臨床前研究結果提高了基於GLP-1的治療糖尿病和肥胖的效果，有望克服現有的基於GLP-1的糖尿病和肥胖治療的挑戰。
據悉，該公司計劃在2024年將該方法推進到人類糖尿病和肥胖治療的臨床試驗。
長效減肥藥物實際上並沒有解決肥胖流行的根本原因，很多人肥胖是因為沒有獲得健康的食物或沒有進行足夠的運動鍛煉。
但對於那些已經肥胖又想快速擺脫肥胖的人來說，這些新型減肥藥物是一個不錯的選擇。
通過藥物減肥不是也不會是唯一的解決方案，但它們的出現，是我們對抗肥胖這種流行病的革命性一步。
參考資料：
1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301972
3. https://www.nature.com/articles/d41586-023-02092-9
4. https://www.fractyl.com/fractyl-health-reports-durable-improvement-in-glucose-control-weight-loss-and-insulin-reduction-in-t2d-patients-using-revita-in-open-label-phase-of-revitalize-1-pivotal-study-at-the-american-d/