撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
據統計，在全球范圍內，意外懷孕率高達50%。
目前可用的避孕方法中，主要是針對女性，男性可選擇的避孕/節育選擇很少，隻有避孕套和輸精管結紮術。
但避孕套是一次性的，而且容易失效。
而輸精管結紮術，雖然有時候可以逆轉，但逆轉手術費昂貴且不一定能成功，所以幾乎可以認為這是一種永久性絕育方式。
幾十年來，科學家們一直致力於開發出有效的男性避孕藥，但至今仍未獲成功。
目前在進行臨床試驗的男性避孕藥基本都是激素類藥物，針對雄性激素睪酮，這些激素類男性避孕藥藥效很好，但會導致體重增加、抑鬱、低密度脂蛋白膽固醇水平增加等副作用。
2021年2月，美國內華達大學閆威教授聯合廣東省計劃生育專科醫院唐運革、秦衛兵團隊在Nature Communications期刊發表論文，發現並證實了從傳統中藥雷公藤中提取的《Triptonide》可作為一種口服、非激素的男性避孕藥。
這是非激素類男性避孕藥研發領域的重大突破，但該藥物通過導致精子畸形來實現避孕，需要服藥幾周時間才會起效，停藥後也需要幾周時間才能恢復。
2023年2月14日，威爾康奈爾醫學院的研究人員在Nature Communications期刊發表了題為：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究論文。
該研究開發了一種可溶性腺苷酸環化酶《sAC》抑制劑，小鼠實驗顯示，給藥後2小時內避孕效率高達100%，而在24小時後，生育力會恢復到正常水平，持續用藥6周未發現消極健康影響。
這項研究為開發男性避孕藥物工作帶來了新進展。
成熟的哺乳動物精子在附睪尾以休眠狀態儲存，其中的碳酸氫鹽保持在≤5mM。
在射精後， 與精液的混合使精子暴露於大約25mM的碳酸氫鹽濃度水平，從而調節可溶性腺苷酸環化酶《sAC》 的活性。
這種sAC依賴性環磷酸腺苷 《cAMP》 增加是激活精子活力和獲能的初始信號事件，也是精子獲得受精能力的先決條件。
sAC基因敲除的雄性小鼠表現出不育症，而sAC基因純合突變的男性也是不育的。
精子必須經過一段距離的遊動才能與卵子相遇，從而完成受精過程，如果失去了這種遊動能力，就無法完成受精過程。
研究團隊之前就開發了針對可溶性腺苷酸環化酶《sAC》 的抑制劑，能夠特異性阻斷 sAC，阻止精子的遊動能力，在體外或在小鼠中實現避孕 。
在這項最新研究中，研究團隊在前期開發的可溶性腺苷酸環化酶《sAC》抑制劑TDI-10229的基礎上，開發了優化的TDI-11861。
TDI-11861在體外抑制 sAC 蛋白的能力比TDI-10229強約50倍，在 sAC 蛋白上的停留時間長約200倍。
TDI-11861抑制劑具有適合在動物模型中在體內使用的類藥物性質，與哺乳動物其他腺苷酸環化酶的交叉反應性降低，並且沒有顯著的細胞毒性。
接下來，研究團隊使用多組小鼠進行了一系列概念驗證實驗，這些實驗支持了 sAC 抑制劑的避孕效果。
具體來說，在正常交配情況下， TDI-11861給藥後數小時內即可實現避孕效果，給藥2小時後的避孕效果高達100%，3小時後仍有91%。
而到24小時後，雄性小鼠的生育力會恢復到正常水平 。
此外，持續給藥6周時間未發現消極健康影響。
研究團隊表示，盡管該研究中大多是通過註射給藥，但是口服給藥也能使雄性小鼠精子活力降低到同樣水平。
需要指出的是，那些因為 sAC 基因純合突變而不育的男性具有更高的腎結石風險，但隻有 sAC 長期被阻斷 《數月乃至數年》 的情況下才會發生。
而 sAC 抑制劑隻會在體內短暫存在，因此沒有足夠的時間導致腎結石風險。
小鼠實驗中的長期給藥也未發現腎結石傾向。
研究團隊表示， 這項研究證明了針對男性的按需使用的避孕藥是可行的 ，研究團隊還表示，將進一步改進 sAC 抑制劑，希望在未來2-3年內開發出能夠進入人體臨床試驗的改進版 sAC 抑制劑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6