ALG-125755是一種在研GalNAc偶聯小幹擾RNA《siRNA》，由臨床階段生物制藥公司《Aligos Therapeutics》自主研發，正用於治療慢性乙型肝炎的臨床開發。
本屆亞肝會上，研究人員除了介紹ALG-125755第1期臨床試驗初步安全性結果外，在另一份進展本研究中介紹了它在AAV-HBV小鼠模型中的數據。
乙肝在研新藥ALG-125755，非臨床持久降HBsAg，無顯著脫靶肝毒性
ALG-125755在各種基於HBV細胞的體外試驗和AAV-HBV小鼠模型的體內試驗中被分析，以確定其藥理活性。
體外RNAseq與基於質粒的miRNA檢測被用來選擇一個具有最小脫靶率的小幹擾RNA《siRNA》。
在HepG2.2.15和HEK293中，評估了基於線下生物信息學分析可能的脫靶點。
在AAV-HBV小鼠模型中采用皮下註射給藥ALG-125755，單次劑量為10毫克/千克，雙周《Q2W》六次劑量為1.5毫克/千克和5毫克/千克或每月三次劑量。
對大鼠和猴子的單劑量藥代動力學《PK》研究，是以5-15毫克/千克的劑量皮下註射《SC》進行的。
在人源性肝臟PhoenixBio《PXB》小鼠中，以10毫克/千克和50毫克/千克/劑量SC，在第1天、第22天、第29天、第36天和第43天給藥，進行耐受性和PK分析。
對PXB小鼠進行了體重變化、每周兩次ALT/人ALT和每周白蛋白監測。
結果表明，ALG-125755靶向HBV基因組中高度保守的小HBsAg開放閱讀框區域。
該序列與HBV基因型A-J的同源性≥99%，在28個臨床序列《A-J》中對HBsAg的釋放具有有效抑制作用。
ALG-125755在抑制HepG2.2.15與HBV感染PHH中的HBsAg釋放方面，表現出的EC50分別為 11.67 pM 和 9.17 pM。
RNAseq分析顯示，在10nM時，沒有任何途徑受到影響，比EC50高1000倍。
基於質粒的脫靶分析顯示，ALG-125755的反義和有義鏈在10nM以下沒有miRNA影響。
在HepG2.2.15和HEK293人類細胞系中，通過矽學生物信息學分析預測的與ALG-125755反義鏈有3個錯配的兩個潛在脫靶基因在體外沒有被ALG-125755下調。
在AAV-HBV小鼠中使用ALG-125755的6×5毫克/千克 Q2W劑量後不久，乙肝表面抗原水平最低值達到 -2.8 log 10 IU/ml。
經過98天的隨訪，乙肝表面抗原的降低值仍然保持在 -2.3 log 10 IU/ml。
肝臟Northern印跡顯示，ALG-125755通過HBVRNA降解降低乙肝表面抗原的水平。
根據使用群體PK和PK/PD Imax模型分析，預測達到99%《EC99》和99.9%《EC99.9》HBsAg抑制的肝臟總寡核苷酸Cavg分別為 6.1μg/g 和 16.7μg/g。
在大鼠和猴子中，ALG-125755的肝臟暴露量很高，大鼠的半衰期為6.8天，猴子的半衰期為26.4天，這一動物實驗結果支持ALG-125755在人體臨床試驗中可以以每月給藥或更少的給藥次數。
ALG-125755在PXB小鼠模型中具有良好的耐受性，在任何劑量下體重、總ALT/人ALT或人白蛋白都沒有明顯變化，而且肝臟寡核苷酸濃度很高。
綜上所述，研究人員給出該非臨床研究結論是：ALG-125755表現出良好的臨床前藥理學、藥代動力學和安全性，並已經推進至用於功能性治愈慢性乙肝的臨床開發。
來自Aligos新藥開發管線
小番健康結語：這份在本屆亞肝會發佈的非臨床前動物實驗數據，總體可以歸納為：研究人員在AAV-HBV小鼠模型中使用了靶向HBV並含有新型穩定化學物質的一種GalNAc-siRNA ALG-125755，結果表明它能夠持久地減少小鼠的乙肝表面抗原水平，並在人源化肝臟小鼠中沒有顯著脫靶肝臟毒性。
目前，ALG-125755已進入1期試驗第二部分對CHB評估研究藥物的有效性和安全性。
以上是研究人員在本屆亞肝會上帶來的第二份進展，即ALG-125755非臨床數據。