近日,Expert Review of Vaccines雜志在線發表了題為『Understanding the mechanisms for COVID-19 vaccine’s protection against infection and severe disease』的綜述文章，對目前國內外COVID-19疫苗預防感染效果衰減，但預防重症疾病效果較為持久的現象進行分析，探討了影響兩種效果的各種因素，合理解釋了新冠疫苗看似矛盾的表現。
隨著COVID-19疫苗在世界范圍內大規模免疫接種，疫苗預防新冠重症肺炎疾病《病毒攻擊下呼吸道/肺部或其他器官導致住院或死亡》的能力得到公眾和衛生界的廣泛認可。
然而，疫苗對有症狀感染的能力隨著接種後時間延長快速衰減，無法阻斷病毒的傳播。
該文章試圖從疫苗保護機制和病毒感染特性方面解釋存在這種看似『矛盾』的現象。
本文第一部分對新冠疫苗預防病毒感染效果持續下降的原因進行分析，歸結於以下三方面的因素：
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註射型疫苗誘導的上呼吸道IgG抗體水平持續下降。
新冠病毒最初通常感染鼻腔、咽部和氣管等上呼吸道上皮細胞，為了防止病毒對上呼吸道的感染，疫苗誘導的血清IgG抗體必須進入呼吸道管腔才能發揮作用。
然而經肌肉註射接種的新冠疫苗誘導的IgG抗體主要存在於血清和體液中。
本文討論了體液中循環抗體可通過FcRn受體等途徑轉運至呼吸道上皮，發揮阻斷病毒感染的作用。
但在這些粘膜部位，尤其是鼻咽部的抗體濃度遠低於血清中濃度《根據RSV病毒研究中的經驗，前者隻有後者的1/160》，並且隨著體內循環抗體滴度的降低而降低，使得上呼吸道對抗感染的能力快速衰減。
以兩劑BNT162b2疫苗《復必泰》為例，接種後２到４周時預防奧密克戎感染的效果為 65.5% ，但在25周時降至 8.8%，即使經過加強接種《包括異源加強》，仍存在持續衰減的情況。
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抗體針對新冠病毒突變株的交叉保護能力變弱，特別是Omicron變異株，與原型株相比，有18261個核苷酸突變位點，超過97%的突變位於編碼區，尤其是在S蛋白中的突變，導致原型株疫苗對變異病毒的交叉保護能力普遍減弱，相應中和抗體效價下降可達數十倍。
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病毒感染方式及傳播能力的改變。
Omicron突變株主要感染上呼吸道，更多依靠內吞作用感染細胞，能夠在上呼吸道的上皮細胞中快速復制，具有更強的傳染性，潛伏期更短，以致機體缺少足夠的時間激活保護性免疫記憶應答。
另外，對於上呼吸道感染，呼吸道中的組織駐留記憶(TRM) T細胞被認為是重要的記憶T細胞亞群，負責提供對呼吸道病毒感染的持久保護。
但目前通過肌註途徑接種的疫苗是否有效激活人上呼吸道的TRM仍有待研究。
本文第二部分對新冠疫苗預防重症保護效果較為持久的原因分析如下：
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對肺泡及周圍毛細血管的保護。
新冠病毒感染引起肺部細胞因子風暴導致的病理損傷和呼吸衰竭，是造成新冠患者重症或死亡的主要原因。
因此，抵抗肺部免受病毒攻擊是疫苗發揮保護作用的關鍵。
在生理功能上，經過肺部循環的血液約占全身的9%，肺泡通過肺動脈、氣道和靜脈之間的血管床完成和血液之間的氣體交換，這使得大量的循環抗體反復經過此區域，有研究證實，新冠感染者支氣管肺泡灌洗液中可以檢測到保護性抗體的存在。
此外，在圍繞著肺泡的毛細血管內皮細胞表達ACE2受體，也是病毒感染的靶位，接種疫苗後持續存在於血液循環中的IgG抗體庫可對肺泡和毛細血管形成有效保護，避免了病毒在這些部位的增殖，減少了重症的發生幾率。
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對其它受累靶器官的保護：新冠病毒通常從呼吸道進入，對於多器官損傷類重症疾病，有證據表明存在新冠病毒血症現象，即病毒從呼吸系統通過血液或淋巴液擴散至其它器官。
接種疫苗後，血液或淋巴循環中的特異性中和抗體可以阻斷這個過程，避免對其它器官的感染或損傷，這個情形與其它大多數已有的病毒性疫苗的保護機制相似。
作者列舉了麻疹、水痘、脊髓灰質炎病毒等，均是在初次感染部位通過病毒血症擴散至靶器官，而相應的疫苗均有持久的保護作用。
因為循環抗體能夠輕而易舉的清除處於擴散過程中的病毒。
以脊髓灰質炎病毒疫苗誘導的抗體為例，即使在最低1:8的抗體水平，每升血清可中和多達 1.6 × 10 7 CCID 50 的活病毒《考慮人體中大約存在４至５升血液，以及重症發展過程中抗體回憶反應增高抗體滴度》。
圖：疫苗預防感染或者重症兩種不同機制圖示。
《左圖為新冠病毒感染後，在上呼吸道首先產生輕症，感染下呼吸道《肺泡》後產生嚴重的炎症風暴導致重症。
右圖為接種註射型疫苗後激發系統性免疫，抗體主要分佈於血液或體液中，存在從血清到上呼吸道的抗體濃度梯度。
上呼吸道腔《上皮細胞表面》抗體濃度低，且隨體液中抗體衰減而衰減，無法預防病毒感染，在上呼吸道產生輕症；但流經肺泡的血液量大，對肺泡及周圍的毛細血管壁形成了良好保護，病毒無法擴散至下呼吸道，避免了重症發生》
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免疫記憶細胞的保護作用：在重症的發展過程中，激活的記憶B細胞可以釋放大量特異性抗體進入血液循環，從而防止突破感染後重症疾病的發生。
在一項針對接種滅活疫苗的研究中，從記憶B細胞中分離到323 株單抗，多達半數 (163) 可識別S蛋白，其中 24 株可中和所有變異株，包括奧密克戎病毒。
研究表明，新冠疫苗接種後還可以誘導有效的CD4+/ CD8+記憶T細胞應答，而記憶性CD4+/ CD8+ T細胞的廣譜性甚至高於記憶性Ｂ細胞，這些保守的免疫組分對變異株的重症預防至關重要。
此外，針對保守核蛋白《N抗原》的CD8+記憶T細胞亦能夠對新冠病毒變異株提供一定的廣譜保護能力。
總之，鑒於目前的新冠疫苗主要以註射型為主，雖然在預防感染或輕症方面的能力隨著接種時間延長持續衰減，但已證明在預防嚴重疾病方面效果顯著，且作用持久。
因此，作者強調及時接種疫苗並完成加強針免疫對保護生命健康至關重要。
最後作者也提出未來新冠疫苗的研發方向，包括根據流行株制備迭代疫苗、多價聯合疫苗或者研制黏膜給藥疫苗。
中國食品藥品檢定研究院博士後楊慧潔為第一作者，謝瑩參與撰寫，李長貴研究員為該文通訊作者。
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本期編輯： horizon