新冠肺炎對男性生殖和性功能影響的研究進展
李望 謝弘
『中國男科學雜志』2022年第5期
世衛組織於2020年1月31日將新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)確定為國際關注的突發公共衛生事件[1]。
新冠肺炎臨床表現除肺部症狀外，還存在不同程度的肺外器官損傷[2]。
自疫情爆發以來，越來越多的證據證明了COVID-19影響著男性生殖和性功能。
目前，COVID-19仍在全球蔓延，因此我們必須了解SARS-CoV-2對男性健康方面的不利影響，從而采取相應的預防措施和治療手段[3]。
本文對新冠肺炎在男性生殖和性功能方面影響的可能機制、臨床表現等的研究進展綜述如下。
一、病毒致病性
SARS-CoV-2通過病毒自身的刺突蛋白(SpikePro-teins，簡稱S蛋白)與人體組織中的血管緊張素轉換酶2(ACE2)結合，介導病毒進入宿主細胞[4]。
在與ACE2結合之前，跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)作為S蛋白的引物，對其進行水解實現病毒-細胞融合[4,5]。
也就是說，TMPRSS2啟動S蛋白來增強ACE2介導病毒進入細胞的過程[6]。
由此可見，ACE2和TMPRSS2在COVID-19的感染機制中發揮重要作用。
因此，人體中自然表達這兩種蛋白質的組織器官更易受SARS-CoV-2感染。
一項研究表明ACE2在腎小管細胞，睪丸支持細胞、間質細胞和精原細胞中高表達[7]。
另一項研究通過在單細胞轉錄組中分析ACE2在成年男性睪丸中的表達模式，發現了ACE2主要表達在人類睪丸中的精子、間質和支持細胞中。
這些發現表明，SARS-CoV-2可以感染男性性腺並導致男性生殖功能障礙[8]。
二、COVID-19對男性健康影響的發病機制
(一)SARS-CoV-2直接浸潤睪丸
SARS-CoV-2通過與ACE2受體結合直接感染並損傷細胞。
在睪丸中，生精細胞、間質細胞和支持細胞等幾種主要細胞類型均高度表達ACE2mRNA。
睪丸中ACE2的高表達使睪丸成為該病毒的潛在靶點，間質細胞和支持細胞表達ACE2，使其成為SARS-CoV-2感染的潛在部位，隨之影響精子的產生。
間質細胞主要分泌睪酮(Testosterone，T)來促進體內精子的產生及成熟。
支持細胞在睪丸中主要起營養、結構支持和維持免疫的作用。
因此，SARS-CoV-2感染後精子的產生和發育可能會受到影響。
一項研究表明，一位COVID-19患者中檢測出其生精細胞損傷、間質細胞數量減少及中度淋巴細胞性炎症[9]。
美國一項研究收集了6名死於COVID-19的男性睪丸屍檢標本，通過對標本進行組織病理學檢查發現，6例樣本中有3例樣本的精子受損。
在電子顯微鏡下，還觀察到了一名患者的生精小管中存在帶刺的病毒顆粒。
對該屍檢患者進行組織形態學分析，發現其生精小管基底膜透明化、增厚並伴有巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。
此外，對這6個標本進行免疫熒光分析，結果顯示感染SARS-CoV-2的男性，睪丸內ACE2表達量越高，精子受損風險越高[10]。
(二)SARS-CoV-2引起的炎症反應
細胞因子在睪丸功能中起著至關重要的作用，主要調節正常睪丸中精子產生和類固醇含量。
病毒感染後細胞因子濃度升高可影響精子的發生以及類固醇的產生[11]。
SARS-CoV-2感染睪丸後產生的炎症反應導致白細胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α上調，誘導炎症反應產生，幹擾精子的發生[12]。
正常睪丸中具有血-睪屏障(BTB)，它可以防止有害物質和微生物進入生精上皮，從而保證精子的正常產生。
但在SARS-CoV-2感染的急性期，相關炎症可能會暫時影響血-睪屏障的完整性導致其不能阻止病毒的浸潤和感染，病毒可通過存在於生精小管細胞上的ACE2侵入男性生殖道，從而可能影響精子的發生[13]。
此外，存在於間質細胞上的ACE2也可能影響局部微血管流動和通透性，並產生幹擾間質細胞作用的炎症反應，從而抑制睪酮的產生[14]。
據了解，SARS-CoV-2感染後還可引起ACE2表達的增加，並促進典型的白細胞浸潤的炎症反應，這也會影響間質和支持細胞的功能[13]以及血-睪屏障的完整性。
此外，更為重要的是，這些炎症細胞及其產物可以激活自身免疫反應導致自身免疫性睪丸炎從而損害生精上皮[14]。
據報道，感染SARS-CoV-2的患者會出現雄性激素分泌減少，黃體生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的現象。
LH的升高會影響內皮細胞的通透性、微血管的血流量以及導致睪丸中液體積聚，從而促進炎症反應[15]。
李洪剛等研究分析了新冠肺炎患者的睪丸和附睪組織病理變化，發現這些組織中均存在水腫、充血、紅細胞滲出的現象。
與正常睪丸組織相比，COVID-19患者睪丸組織間質區域中T淋巴細胞和巨噬細胞的數量增加[16]。
(三)其他可能的機制
(1)與COVID-19相關的發熱引起的睪丸損傷
生殖細胞必須在低於37°C的溫度下發育。
持續高燒會使得睪丸溫度升高，導致生殖細胞變性和破壞。
之前有研究報道顯示高溫會導致發生減數分裂的生殖細胞凋亡[17]。
發熱是COVID-19患者的症狀之一，因此可能會影響男性的生育能力。
發熱和睪丸溫度升高導致精子損傷的假設已被學者們普遍接受[13]。
由於精子發生可能受到病毒相關發熱的影響，精子濃度和活力等精液參數在病毒感染後72-90天內可能會降低[18]。
(2)抗病毒藥物對男性生殖系統的潛在影響
COVID-19的常見療法包括使用抗病毒藥物和糖皮質激素。
臨床中常用的抗病毒藥物包括幹擾素-α、利巴韋林、阿比多和磷酸氯喹。
動物實驗證明，利巴韋林在抗病毒的同時又會導致體內雄激素水平的降低，從而抑制精子的發生，並且有可能導致大鼠精子畸形；研究還表明，利巴韋林對精子DNA造成長達8個月的持續性損害。
臨床研究表明，利巴韋林和幹擾素的聯合治療可以通過以精子數量減少為特征的生殖毒性從而影響男性的生育能力。
此外，磷酸氯喹可影響雄性大鼠的精子發生和附睪功能，洛匹那韋/利托那韋可引起大鼠睪丸組織氧化應激損傷，從而導致精子發生異常。
糖皮質激素也是治療中的重要藥物，它可擴張生精上皮的細胞間間隙，破壞血-睪屏障從而導致有害物質進入睪丸進一步抑制男性生殖功能。
因此，在COV-ID-19患者接受聯合抗病毒治療的同時，應該嚴格監測男性患者的生殖功能[19]。
三、COVID-19對男性健康影響的臨床表現
(一)睪丸炎症
由於睪丸細胞均高度表達ACE2，因此SARS-CoV-2通過與ACE2受體結合可直接感染損傷睪丸細胞，導致炎症發生。
中國一項研究采集了6名死於COVID-19患者睪丸屍檢標本並對其睪丸組織進行病理分析，其結果顯示所有COVID-19患者的睪丸都表存在廣泛的生殖細胞破壞，基底膜增厚，白細胞浸潤，生精小管中精子數量極少，甚至沒有精子；免疫組化分
析結果顯示其睪丸的生精上皮中IgG沉淀豐富[14]。
另一項研究隨訪了SARS-CoV-2感染後康復的34名男性患者，發現有6名患者(19%)出現陰囊不適，提示存在病毒性睪丸炎[20]。
上述研究可表明，SARS-CoV-2感染後可引起男性睪丸超微結構的病變。
(二)性激素異常
精子的產生需要黃體生成素和雄性激素的參與。
男性睪丸間質細胞主要分泌睪酮來維持生精過程，LH可作用於間質細胞刺激睪酮的釋放；睪丸支持細胞分泌的雄激素結合蛋白(androgen-bindingprotein,ABP)也參與生精，此過程可由卵泡刺激素(folliclestimulat-inghormone,FSH)來調節。
凡是對睪丸間質細胞或支持細胞有損傷的都有可能導致生精失敗，從而導致男性不育[21]。
T的基礎水平在人群中差異很大；因此，血清T/LH比值可作為評價男性性腺功能的指標，並間接顯示睪丸的健康狀況[15]。
一項研究比較了119名SARS-CoV-2感染的育齡男性和273名年齡匹配的健康男性之間的性相關激素水平，結果顯示，雖然COVID-19患者組血清T水平無統計學變化，但與對照組相比，血清LH水平較高，因此COV-ID-19患者組血清T：LH比值較低[22]。
這項研究提供了關於SARS-CoV-2對男性性激素存在不利影響的證據，提醒人們需要更多地關注SARS-CoV-2感染後康復的患者，尤其是加強對育齡男性的性腺功能的評估[21]。
(三)陰莖勃起功能障礙
器質性陰莖勃起功能障礙(ErectileDysfunction，ED)的發病機制與內皮功能障礙有關。
內皮細胞可以通過多種機制受到損傷，其中大多數會導致組織的氧化應激。
內皮細胞損傷時，其產生NO的減少導致平滑肌細胞的鬆弛減少，血液供應減少從而導致ED[23]。
由於ACE2和TMPRSS2在內皮細胞中普遍存在，因此在SARS-CoV-2感染時會導致內皮細胞的損傷。
一研究小組收集了2名COVID-19患者的海綿體組織，在活檢樣本中均發現了SARS-CoV-2RNA，並且通過免疫化學方法檢測出海綿體中內皮細胞中NO合酶的表達減少，這項研究結果表明發生內皮細胞功能障礙的COVID-19患者可能會影響陰莖的血管床，從而引起ED[24]。
雖然這項研究的樣本量小，但是我們也應高度重視COVID-19的嚴重程度是否是導致ED的危險因素[25]。
(四)SARS-CoV-2對精液的影響
關於COVID-19患者的精液樣本中是否存在SARS-CoV-2仍然存在爭議。
在新冠疫情早期，國內一項研究收集了38名COVID-19患者的精液。
這38名患者中有23名已達到臨床康復階段，其餘15名患者處於感染的急性階段。
通過對精液進行檢測發現6名患者精液中SARS-CoV-2結果呈陽性，其中包括4名康復期患者以及2名急性期患者[26]。
然而，目前文獻中的大多數報告都表明，在男性COVID-19患者的精液樣本中無法檢測出SARS-CoV-2[27]。
國外一研究從43名SARS-CoV-2感染康復期患者中收集了多種類型的體液樣本，包括唾液，射精前尿液，精液和射精後尿液等。
研究結果顯示在43名患者中，有三名患者的樣本中檢測出SARS-CoV-2呈陽性，但在重新采樣後被診斷為陰性。
由於精液和尿液樣本的收集不是完全無菌的，因此它們可能在樣本收集過程中受到污染[28]。
盡管不能確定COVID-19患者精液中是否一定存在病毒，但有研究報告顯示在SARS-CoV-2感染後，患者的精液參數明顯降低[29]。
在一項前瞻性隊列研究中，研究人員連續觀察了84名COVID-19男性患者和105名健康男士對照，觀察結果顯示COVID-19患者在精液樣本中表現出更高的ACE2酶活性和炎症因子水平。
此外，與健康對照組相比，COVID-19患者組觀察到精液量、精子的形態以運動狀態、精子濃度都呈現顯著降低的趨勢[30]。
四、討論和展望
隨著我們對COVID-19的了解越來越深入，其對男性生殖系統的潛在影響已逐漸引起公眾的關注。
本文將SARS-CoV-2對男性生殖系統影響的可能機制、臨床表現及可參考的治療做了簡要匯總，但鑒於SARS-CoV-2是新發現的新型病毒，它對人類機體的影響仍有很多未知。
幸運的是，目前對病毒的了解以及防治方面已經有了很大的進展。
SARS-CoV-2感染引起的睪丸損傷以及睪丸中的氧化應激損傷都是存在有力的證據。
據一項研究所示高劑量的抗氧化劑，如維生素C，已被證明是COVID-19患者的有效治療方法，可緩解全身炎症和氧化應激反應[31]。
此外，由於抗病毒藥物會對男性生殖系統帶來潛在的不良影響，應根據不同的藥物采取不同的防治手段。
如利巴韋林對精子DNA持續長時間的損害，建議在抗病毒治療後至少8個月內嚴格避孕[19]。
此外，糖皮質激素在抑制全身炎症反應的同時也會對男性生殖系統造成損傷，但研究表示短時間內低劑量使用該激素對生殖系統幾乎沒有影響[19]。
目前新冠疫情還在各個國家蔓延，病毒也在時刻變異著，從原來的『新冠』到現在的『奧密克戎』，都是傳染性極強的。
在未來，我們應繼續進行更多的相關研究，進一步的了解SARS-CoV-2對男性生殖健康方面的影響，從而可以盡早的幹預和治療。
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